邻苯二甲酸酯代谢研究进展
资讯类型:行业资讯    加入时间:2009年7月23日11:10
 
                                     邻苯二甲酸酯代谢研究进展
                                  林兴桃,王小逸,吕文涛,沈婷
    摘要:邻苯二甲酸酯主要用作塑料增塑剂,普遍存在于环境中。动物实验表明邻苯二甲酸酯具有内分泌干扰作用,已 在尿液、血液和精液等体液中检测到邻苯二甲酸酯。邻苯二甲酸酯在体内的代谢研究是内暴露评价的基础,该文对邻苯二 甲酸酯的代谢研究进展进行了综述,指出了邻苯二甲酸酯主要代谢路径和在尿液中的代谢产物,比较了不同人群尿液中 邻苯二甲酸酯代谢物的浓度水平。
    关键词:环境污染物;邻苯二甲酸酯;尿
    中图分类号:R181.3文献标识码:A
    邻苯二甲酸酯(phthalate esters,PAEs)是一类重要的环境内 分泌干扰物,主要被用作塑料产品增塑剂。但由于PAEs与塑料 主体结构之间不以化学键相结合,在使用过程中会不断从塑料 中释放出来,污染环境。PAEs可通过呼吸道、消化道和皮肤等途 径进入人体[1],已在人的尿液、乳汁、血液和精液等体液中检测 出邻苯二甲酸酯[2-6]。由于环境内分泌干扰物可导致男性精子数量和质量的降低以及尿道下裂、隐睾等症状,人们开始逐步关 注邻苯二甲酸酯的毒理学效应和对人体健康的危害[7-12]。目前, 人体内暴露评价普遍采用尿液中的代谢物作为生物标志物,对 尿液中邻苯二甲酸酯的代谢物的研究将为邻苯二甲酸酯的暴 露评价提供重要信息。
    1.邻苯二甲酸酯在体内的代谢过程
    邻苯二甲酸酯的性质与其侧链的长短相关,侧链越短,亲水 性越强,侧链越长,支链越多,同分异构体越多,亲油性越强。邻 苯二甲酸酯在体内的代谢至少经历两个步骤:(1)邻苯二甲酸 酯被水解为初级代谢物,即邻苯二甲酸单酯。通常外源性物质经过体内代谢后代谢产物的毒性会降低,然而对邻苯二甲酸酯 的体外和体内实验研究表明,邻苯二甲酸酯在代谢为单酯时生 物活性反而增高[13]。短链的PAEs在尿液中主要代谢为相应的邻 苯二甲酸单酯,而长链的PAEs不但可能产生单酯,还可发生羟 基化和氧化反应。(2)邻苯二甲酸单酯、羟基化产物和氧化产物 在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基转移酶(uridine 5’- diphosphoglucuronyl transferase,UGT)的催化作用下生成亲水的 葡糖苷酸结合物[14,15]。邻苯二甲酸酯及其在体内的主要代谢产物 如下:邻苯二甲酸二甲酯[dimethyl phthalate(DMP)]的代谢物为 邻苯二甲酸甲酯[monomethyl phthalate(MMP)],邻苯二甲酸二 乙酯[diethyl phthalate(DEP)]的代谢物为邻苯二甲酸乙酯 [monoethyl phthalate(MEP)],邻苯二甲酸二正丁酯[di-n-butyl phthalate(DnBP)]的代谢物为邻苯二甲酸正丁酯[mono-n-butyl phthalate(MnBP)],邻苯二甲酸二异丁酯[di-iso-butyl phthalate (DiBP)]的代谢物为邻苯二甲酸异丁酯[mono-iso-butyl phthalate (MiBP)],邻苯二甲酸丁基苄基酯[butylbenzyl phthalate(BBzP)] 的代谢物为邻苯二甲酸苄基酯[monobenzyl phthalate(MBzP)], 邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)]的代谢物为邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯[mono(2- ethylhexyl)phthalate(MEHP)]、邻苯二甲酸(2-乙基-5羟基己 基)酯[mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate(MEHHP/5OH- MEHP)]、邻苯二甲酸(2-乙基-5-氧己基)酯[mono(2-ethyl-5- oxohexyl)phthalate(MEOHP/5oxo-MEHP)]、邻苯二甲酸(2-乙基- 5-羧基戊基)酯[mono(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate(MECPP/ 5cx-MEPP)]、邻苯二甲酸(2-羧基甲基己基)酯[mono(2- carboxymethylhexyl)phthalate(MCMHP/2cx-MMHP)]。
    短链亲水性强的邻苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代谢 物MEP主要以自由态的形式存在,其中自由态的MEP约占 70%;而对于亲油性较强的邻苯二甲酸酯如DnBP、BBzP和 DEHP等,其代谢物则主要以亲水性较强的葡糖苷酸结合态形 式存在,占90%以上[15]。动物实验表明,口服DnBP 48 h内,约 80%~90%的DnBP代谢至尿液,其代谢物主要是MnBP,约占 88%,代谢物主要以葡糖苷酸结合态形式存在,仅约6%的 MnBP以自由态形式存在[4,15]。另外还有邻苯二甲酸(3 ̄羟基丁 基)酯、邻苯二甲酸(4-羟基丁基)酯和邻苯二甲酸三种代谢物, 各占8%,2%和2%(1975年Williams等报道)。BBzP的代谢和 DnBP较相似,主要代谢产物MBzP在尿液中以葡糖苷酸结合态 为主,另外也有小部分代谢为MnBP[16]。
DEHP在邻苯二甲酸酯类中毒性最大,其结构存在侧链和 支链,体内代谢较为复杂。首先DEHP会迅速地代谢为乙基己 醇和MEHP。尽管DEHP的产量和用量都很大,是环境中最普遍存在的污染物,但是,在人体尿液中其一级代谢物MEHP的含 量却比用量并不大的DEP等其他邻苯二甲酸酯所对应的单酯 低得多,因此Barr等[17]和Kato等[18]提出了存在其他二级代谢物 的假设,并在尿液中检测到邻苯二甲酸(2-乙基-5-羟基己基)酯 (5 OH-MEHP)和邻苯二甲酸(2-乙基-5-氧己基)酯(5 oxo- MEHP)两种代谢产物,其浓度分别是MEHP的10倍。这三种代 谢产物的总量约为DEHP口服量的44%[19]。从结构推断MEHP 还可能发生ω氧化生成邻苯二甲酸(2-乙基-5-羧基戊基)酯(5 cx- MEPP)和邻苯二甲酸(2-羧基甲基己基)酯(2 cx-MMHP),而且 这两种新的代谢产物已在尿液中被检出[2,14,20]。口服DEHP 2 h后 MEHP达到最大值,4 h后5 OH-MEHP、5 oxo-MEHP和5 cx- MEPP达到最大值,而2 cx-MMHP则要8 h以后才达到峰值。对 19个尿样分析发现各种代谢产物的平均浓度从高到低依次为5 cx- MEPP、5 OH-MEHP、5 oxo-MEHP、2 cx-MMHP、MEHP[2]。口服 DEHP24 h后,约67%的DEHP代谢至尿液中,其中5 OH- MEHP、5 cx-MEPP、5 oxo-MEHP、MEHP和2 cx-MMHP五种代谢 产物所占的比例分别为23.3%,18.5%,15.0%,5.9%和4.2%。另 外,约有3.8%DEHP在第2天代谢至尿液中[14]。在此基础上 Silva等[21,22]又发现了邻苯二甲酸(2-乙基-3-羧基丙基)酯[mono (2-ethyl-3-carboxypropyl)phthalate,MECPrP]、邻苯二甲酸(2-乙 基-4-羧基丁基)酯[mono(2-ethyl-4-carboxybutyl)phthalate, MECBP]和邻苯二甲酸(2(1-氧乙基)己基)酯[mono(2-(1- oxoethyl)hexyl)phthalate,MOEHP]等其他几种代谢产物。
    2.尿液中邻苯二甲酸酯生物标志物的水平
    Becker等[23]在2001年3月—2002年3月期间采集了254名 年龄在3~14岁的德国儿童的晨尿进行一级代谢物MEHP和二 级代谢物5 OH-MEHP、5 oxo-MEHP的分析,三种代谢物的平均 浓度分别为7.9、52.1和39.9μg/L,且5 OH-MEHP和5 oxo- MEHP的浓度具有很好的相关性。结果还表明二级代谢物的浓 度随年龄增长呈下降趋势,13~14岁的儿童最低,男童高于女 童。Koch等[24]在85名7~63岁德国人的晨尿样品中检测到较高 浓度的MnBP,表明德国人暴露在比较严重的DnBP污染中。表1 列出了不同研究小组对尿液中邻苯二甲酸酯代谢物浓度水平的 研究结果。
    Wittassek等[25]对来自德国人体组织环境样品库(German Environmental Specimen Bank for Human Tissues,ESBHum)于 1988—2003年间采集的德国人群24 h尿液进行DnBP、DiBP、 BBzP、DEHP和邻苯二甲酸二异壬酯(DiNP)的暴露研究,在98% 尿液中测定出了这5种邻苯二甲酸酯的代谢物,说明德国人在 过去的20年中普遍受到邻苯二甲酸酯的污染。研究结果还表明在1988—1993年间DnBP和DEHP的代谢物的浓度明显高于 其他年份,并且呈逐年下降趋势。BBzP代谢物的浓度在1988— 2003年间也有所下降,而DiBP代谢物的浓度稍有上升。与美国 国家健康和营养调查(US National Health and Nutrition Examination Surveys,NHANES)结果相比[26-28],德国人暴露在DiBP 和DnBP中的浓度高于美国人,而暴露在BBzP中的浓度却低于 美国人。在1998—2000年间美国人尿液中只检测到少许DEHP 的代谢物,而在2001—2002年间检测到的DEHP代谢物的浓 度却明显增加。

    3 结论
    人们已对邻苯二甲酸酯在体内的代谢过程和各种代谢物在尿液中的浓度水平进行了一些研究,动物实验证实一级代谢物邻苯二甲酸单酯具有更高的生物活性,但二级代谢物的毒理研究较少。对于分子较大,侧链复杂的邻苯二甲酸酯类,二级代谢物更多体现了邻苯二甲酸酯的内暴露水平。对邻苯二甲酸酯代谢物毒理学效应的研究将为全面评价邻苯二甲酸酯对人体健康的影响提供更丰富的信息。 
文章来自:中国增塑剂网
文章作者:信息一部
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